6种抗流感病毒药，多角度阻止病毒的复制和扩散，抗发热酸痛咳嗽

流行性感冒简称流感，是一种由流感病毒引发的急性呼吸道传染性疾病，主要分为季节性和大流行性流感。具有抗流感病毒活性的药物，是治疗及控制流感的重要手段。根据作用机制，目前抗病毒药物主要可分为神经氨酸酶抑制剂、血凝素抑制剂、病毒RNA聚合酶抑制剂、M2离子通道阻滞剂等。现将我国目前已批准的主要抗流感病毒药物介绍如下。

神经氨酸酶抑制剂，主要通过与神经氨酸酶的天然底物唾液酸竞争，选择性抑制病毒包膜上神经氨酸酶的活性，阻断酶活性位点，抑制神经氨酸酶的切割作用，进而阻断病毒颗粒从被感染宿主细胞脱落，阻止病毒在宿主细胞间扩散，从而减少病毒在体内的复制。目前国内已上市的有奥司他韦、扎那米韦和帕拉米韦，对甲型H1N1、甲型H3N2和乙型流感有较高的敏感性，对H5N1和H7N9禽流感有抑制作用。

①奥司他韦：奥司他韦生物利用度较高，75%以上经肝脏和（或）肠壁酯酶迅速转化为活性代谢产物奥司他韦羧酸，主要经肾排泄。临床研究表明，发病48小时内使用奥司他韦对流感病例均有显著疗效，可缩短病程至少30%，病情严重程度减轻38%，降低并发症发生率，使甲型H1N1和H5N1重症病例病死率下降50%。

奥司他韦可使流感并发症高风险人群发热时间缩短37%，流感并发症发生风险下降约30%。与未使用抗病毒药物者相比，使用奥司他韦患者死亡风险降低19%；若在发病48小时内使用，病死率可降低50%。就症状改善时间而言，奥司他韦对乙型流感的效果可能弱于甲型流感。提高奥司他韦使用剂量（150mg，2次/天）并未显示出更好的临床疗效。

目前，对于重症或免疫功能低下患者的抗病毒疗程尚无定论，在治疗5天后病情仍严重或病毒持续复制者可考虑延长至10天或更长时间。此外，对于非肥胖和肥胖流感患者，代谢物奥司他韦羧酸盐的分布体积差异无统计学意义，因此，对于肥胖流感患者仅需按照标准剂量给药。

奥司他韦口服给药，适用于成人及儿童。常见的药物不良反应为恶心、呕吐、腹泻和头痛，多发于治疗第1～2天的单独个例，并且在发生后1～2天内自行缓解。肾功能正常的成人给药方式为口服75mg/次，2次/天，疗程为5天；肾功能不全者需根据肾功能调整剂量。

②扎那米韦：多项研究结果显示，扎那米韦可将流感症状缓解时间从6天缩短至5天，并可以减少抗菌药物使用。

也有研究显示扎那米韦虽可使成人流感患者症状缓解时间缩短，但并不减少肺炎的发生。甚至有临床研究表明，应用扎那米韦虽可缩短流感病例症状持续时间和住院治疗时间，但可能增加并发症的发生。

扎那米韦为吸入剂，耐受性良好，适用于7岁以上人群。但有引起支气管痉挛及过敏反应的风险，因此，不推荐用于有呼吸道疾病或潜在呼吸道疾病（如哮喘、慢性阻塞性肺疾病）患者流感的治疗。

③帕拉米韦：帕拉米韦主要经肾脏代谢，需要根据肾功能调整药物剂量。对于无并发症的非重症流感患者可予300～600mg单次应用，而在住院流感患者使用帕拉米韦300～600mg/天（至少5天）。

临床研究表明，帕拉米韦治疗季节性流感疗效与奥司他韦相当，且严重不良反应的发生率无统计学差异。帕拉米韦通过静脉给药，对于不能耐受口服奥司他韦的患者，可考虑应用帕拉米韦治疗。常见不良反应为腹泻、中性粒细胞减少以及蛋白尿。

血凝素抑制剂，通过抑制病毒脂膜与宿主细胞膜融合，从而阻止病毒进入细胞，在细胞内吞过程中加强病毒糖蛋白与宿主膜的相互作用，达到抑制病毒的作用。目前国内已上市的血凝素抑制剂主要有阿比多尔。

阿比多尔是非核苷类广谱抗病毒药物，主要在肝脏和小肠代谢，CYP3A4是其主要代谢酶，通过抑制病毒增殖和增强人体免疫功能的双重机制发挥抗病毒作用。阿比多尔于2006年在我国获批上市。

多项研究证明，阿比多尔对甲型、乙型和丙型流感病毒有抑制作用。一项双盲随机对照研究发现，阿比多尔可加速缓解流感导致的临床症状。在流感症状出现48小时内分别以阿比多尔和奥司他韦抗病毒治疗，患者总病程、发热和卡他症状可缩短2.0～3.3天，阿比多尔和奥司他韦疗效相当。

国内多中心随机双盲平行对照临床研究结果显示，阿比多尔可缩短流感持续时间，减轻症状，且耐受性较好。阿比多尔为口服给药，适用于成人，剂量为200mg/次，3次/天，服用5天。孕妇及哺乳期妇女、严重肾功能不全者慎用。65岁以上老人用药安全性尚不明确。不良反应主要表现为恶心、腹泻、头晕和血清转氨酶增高。我国临床应用数据有限，需密切观察疗效和不良反应。

流感病毒RNA聚合酶复合体，包含聚合酶酸性蛋白、聚合酶碱性蛋白1、聚合酶碱性蛋白2等3个亚基，催化完成流感病毒的转录和复制。近年来成功研发的药物主要通过抑制病毒核糖核蛋白的酸性蛋白和碱性蛋白1亚基，进而抑制mRNA合成。国内已上市有玛巴洛沙韦、法维拉韦。

①玛巴洛沙韦：玛巴洛沙韦是前体药物，口服给药后主要通过芳基乙酰胺脱乙酰酶作用，在胃肠道、肠上皮细胞和肝脏中转化为其活性代谢物巴洛沙韦。

巴洛沙韦通过抑制流感病毒RNA聚合酶复合物中酸性蛋白的核酸内切酶活性，抑制病毒从宿主细胞中获得宿主mRNA5’端的Cap结构，从而直接抑制病毒复制，产生抗流感病毒作用，包括奥司他韦耐药株。该药物在人体中主要通过胆汁途径经粪便排泄。

玛巴洛沙韦Ⅲ期临床研究结果显示，玛巴洛沙韦缓解流感症状时间与奥司他韦相当，至病毒排毒停止的中位时间较奥司他韦缩短48小时，治疗相关不良反应发生率与安慰剂无统计学差异。此外，玛巴洛沙韦在改善乙型流感症状方面显著优于奥司他韦，流感症状改善时间较奥司他韦缩短27.1小时。

研究显示，相比于奥司他韦和扎那米韦，玛巴洛沙韦可更显著降低患者的住院率。与奥司他韦相比较，玛巴洛沙韦在降低家庭内（二代）传播更有优势（奥司他韦24.1%vs玛巴洛沙韦17.9%）。

玛巴洛沙韦适用于成人及年龄≥12岁青少年，给药方式为单剂次口服，体质量为40～80kg的患者使用剂量为40mg，体质量≥80kg的患者使用剂量为80mg。在轻中度肝功能损伤患者及肌酐清除率≥50ml/min的患者中，玛巴洛沙韦用药剂量无需调整。目前，尚无重度肝肾损伤者、妊娠及哺乳期女性的用药数据。

②法维拉韦：法维拉韦是一种核苷类广谱抗RNA病毒药物，本身也是一种前药，没有抗病毒活性，其在体内可快速转化为法维拉韦核苷三磷酸形式，通过模拟鸟苷三磷酸（GTP）竞争性抑制流感病毒RNA聚合酶复合物中的碱性蛋白1，抑制病毒基因组复制和转录而发挥抗病毒作用。法维拉韦核苷三磷酸还可渗入病毒基因，具有新生RNA链终止剂或诱变剂的作用，对RNA病毒（包括流感病毒、鼻病毒和呼吸道合胞病毒）具有广谱抗病毒活性。

法维拉韦主要经肾脏排泄（90.5%），少量由胆汁排泄。接受法维拉韦治疗的患者症状缓解时间较安慰剂组显著缩短。一项双盲、平行、对照研究结果显示，法维拉韦组主要流感症状缓解的中位时间为55.4小时，非劣效于奥司他韦组的47.8小时。我国目前已批准法维拉韦用于治疗成人流感，但仅限于其他抗流感病毒药物治疗无效或效果不佳时使用。

法维拉韦适用于成人，给药方式为空腹口服，疗程为5天，第1天为每次1600mg，2次/天；第2～5天为每次600mg，2次/天。严重肝肾功能不全（估算肾小球滤过率＜30ml/min）时可能需要调整剂量。孕妇及备孕妇女禁用，男性患者给药时应给予明确的风险提示。哺乳期妇女给药时应停止哺乳。

M2离子通道不仅可在病毒进入细胞后平衡病毒内pH，而且在病毒成熟期间平衡高尔基体膜pH，因此M2离子通道可作为有效的抗流感病毒靶标。M2离子通道抑制剂可通过破坏螺旋结构的稳定性阻断质子跨膜转运，发挥药理学活性。国内上市有金刚烷胺和金刚乙胺。由于对流感病毒普遍存在耐药性，目前不推荐金刚烷胺和金刚乙胺用于流感治疗。