XⅢ因子缺乏症一例：实验室助力诊断与病因确定

作者|陈勇羽1，唐宁1，李登举2

单位|华中科技大学同济医学院附属同济医院：1检验科，2血液科

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前言

XⅢ因子又称为纤维蛋白稳定因子，XⅢ因子在被凝血酶激活后，对稳定凝血块作用主要包括两方面，促进纤维蛋白的交联和促进抗纤溶物质结合到纤维蛋白，抵抗纤溶。先天因素和后天因素均可能导致XⅢ因子缺乏症，遗传性XⅢ因子缺乏症是一种罕见的由F13A1和（或）F13B基因突变导致的出血性疾病，发病率约为200万分之一；获得性XⅢ因子缺乏症是由后天因素导致的XⅢ因子含量减少或功能不足，较遗传性XⅢ因子缺乏症更为常见，多由肝脏疾病等导致XⅢ因子合成减少或DIC、手术等导致XⅢ因子消耗增加引起。自身免疫性血友病样XⅢ因子缺乏症（AHXⅢ）是获得性XⅢ因子缺乏症中特殊的一种，该病患者罕见，多为老人，出血表现严重，甚至可危及生命。

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案例经过

患者男，75岁，2022年7月1日因“不明原因皮肤出血1月，右下肢血肿，疼痛，既往无出血史”于华中科技大学同济医学院附属同济医院血液内科就诊。当地医院血常规、凝血、局部血管B超均正常，否认口服阿司匹林等活血化瘀药物，否认既往出血史，家族史无特殊。体检示右下肢片状瘀血。辅助检查：B超示腹股沟血肿。血常规无明显异常，血小板计数：219*10^9/L；凝血常规D-D二聚体定量：6.28ug/mLFEU，纤维蛋白（原）降解产物：19.5ug/L，提示纤溶产物增多，余正常；血小板聚集实验未见异常，血栓弹力图（TEG）MA：42.3mm（50-70mm），余未见明显异常。

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临床案例分析

2022年7月5日再次复诊于华中科技大学同济医学院附属同济医院血液内科门诊。主诉：皮肤出血；现病史：右下肢瘀血，疼痛。完善相关辅助检查：B超示腹股沟血肿，*10^9/L,%,Hb146g/L,PLT219*10^9/L,XⅢ因子抗原9.4%（75.2%~154.8%）。

初步诊断为获得性XⅢ缺乏症，怀疑AHXⅢ？继续完善相关检查与其他相关出血性疾病相鉴别；输注冷沉淀补充XⅢ因子止血、积极治疗原发病和相应的对症治疗等。

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检验案例分析

患者2022年7月1日第一次门诊血凝相关检查报告单如下所示：

图1DIC全套

图2血小板聚集试验

图3血栓弹力图（TEG）

血凝相关检查大部分无明显异常，DIC全套结果提示纤溶产物增多，TEG结果提示MA值降低。MA值主要受血小板数量、功能及纤维蛋白原水平影响，而这些因素均未见明显异常，为何会出现血栓弹力图的MA值降低？

患者的这一异常值引起了我们的警觉和思考，此时是否存在其他可能因素导致这一结果，我们便试探性地给患者加查XⅢ因子抗原，其结果如下：

图4XⅢ因子抗原

XⅢ因抗原仅9.4%，其含量显著降低，高度怀疑患者XⅢ因子缺乏症（？），我们继续进行氯乙酸溶解试验，进一步确认其XⅢ因子功能，结果显示患者标本形成的纤维蛋白凝块在5分钟左右溶解，验证了以上推论，如图5所示。

图5氯乙酸溶解试验

结合患者病史和以上实验结果，本例患者考虑诊断为获得性XⅢ因子缺乏症（怀疑AHXⅢ？），因此“为何血凝相关检查无明显异常，单独出现血栓弹力图（TEG）的MA值降低？”这疑问得以解答，XⅢ因子在被凝血酶激活后，对稳定凝血块作用主要包括两方面，促进纤维蛋白的交联和促进抗纤溶物质结合到纤维蛋白，抵抗纤溶。

因此患者XⅢ因子缺乏可致血凝块稳定性下降，可见血栓弹力图MA值降低；也可导致纤溶亢进，如D-D二聚体、纤维蛋白（原）降解产物等纤溶产物水平升高，患者表现为出血倾向。而后我们加查的TAT、PIC结果也证实患者纤溶亢进、存在出血倾向这一情况，具体结果如下：

图6TAT、PIC结果

考虑到患者为获得性XⅢ因子缺乏症，我们进一步用氯乙酸溶解纠正试验（患者血浆与正常混合血浆1：1混合）检测患者是否存在XⅢ因子抑制物，很遗憾由于氯乙酸溶解试验敏感性较低无法确认是否存在XⅢ因子抗体，且目前国内发色底物法检测XⅢ因子抑制物的试剂不易常规获得。

那如何简便判断是否存在XⅢ因子抑制物？因此我们尝试建立了基于血栓弹力图（TEG）的XⅢ因子抑制物定性检测方法：

实验组：患者血清300uL+正常混合血浆300uL1：1混合

对照组：生理盐水300uL+正常混合血浆300uL1：1混合

各取两组标本340ul分别加入接触激活剂20ul、氯化钙20ul

两组血栓弹力图（TEG）实验结果如下：

图7实验组

图8对照组

比较两组实验结果可知，实验组的MA值显著低于对照组的MA值，提示患者血清中存在XⅢ因子抑制物抑制了正常混合血浆中的XⅢ因子活性，该方法可以较敏感地评估是否存在XⅢ因子抑制物，且无需其他特殊试剂，对于怀疑获得性XⅢ因子缺乏症（怀疑AHXⅢ？）的患者可以考虑应用。

从检验的角度通过分析和思考后，针对不明原因的血栓弹力图MA值降低这一微小异常，运用临床思维加上自建检测方法，我们能尽快地帮助患者明确病因，并为临床医生提供可靠建议性报告，积极与临床沟通，切实帮助到患者的诊断及治疗。

随后，临床医生充分听取我们的建议，结合患者病史，该例初步诊断为自身免疫性XⅢ缺乏症，继续完善相关检查（如XⅢ因子基因检测）并与其他相关出血性疾病相鉴别；输注冷沉淀补充XⅢ因子，应用糖皮质激素调节免疫及其他对症治疗。患者经上述治疗后出血症状明显改善，复查XⅢ因子逐步回升，嘱定期复查XⅢ因子水平，避免复发。

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知识扩展

凝血因子XⅢ（coagulationfactorXⅢ,FXⅢ）也称为纤维蛋白稳定因子（fibrinstabilizationfactor，FSF），主要以四聚体复合物（FXⅢ-A2B2）的形式存在于血浆中，由2个A亚基（FXⅢ-A）和2个B亚基（FXⅢ-B）以非共价键结合而成，其中A亚基具有酶活性，B亚基是一种糖蛋白，作为载体稳定A亚基[1-2]。

FXⅢ是一种酶原，被凝血酶活化形成FXⅢa，FXⅢa能使纤维蛋白单体之间通过γ-谷氨酰-ε-赖氨酰键共价交联，形成稳定的纤维蛋白凝块，参与正常止血；FXⅢa另一作用底物是α2-纤溶酶抑制物，在FXⅢa作用下，α2-纤溶酶抑制物以共价键交联于纤维蛋白原及纤维蛋白，抵抗纤溶。此外，FXⅢ在伤口愈合、血管生成、维持妊娠等方面起重要作用[2-6]。

XⅢ因子缺乏症可分为遗传性XⅢ缺乏症和获得性XⅢ因子缺乏症。遗传性XⅢ因子缺乏症是一种罕见的由F13A1和（或）F13B基因突变导致的出血性疾病[3-4]；获得性XⅢ因子缺乏症是由后天因素导致的XⅢ因子含量减少或功能不足，较遗传性XⅢ因子缺乏症更为常见，多由肝脏疾病等导致XⅢ因子合成减少或DIC、手术等导致XⅢ因子消耗增加引起。

绝大多数获得性XⅢ因子缺乏症患者的XⅢ因子活性轻中度降低，临床出血表现较少[8-10]。自身免疫性血友病样XⅢ因子缺乏症（autoimmunehaemorrhaphiliafactorXⅢ,AHXⅢ）是获得性XⅢ因子缺乏症中特殊的一种，特指由抗XⅢ因子抗体导致的XⅢ因子活性急剧降低，AHXⅢ患者罕见，多为老人，出血表现严重，甚至可危及生命，多表现为肌肉出血（68%）、皮下出血（60%）、颅内出血（16%）等[8-9,11]。

XⅢ因子缺乏症患者常规凝血检测一般无明显异常，临床上常用尿素溶解定性实验筛查XⅢ因子缺乏症，但因其方法本身敏感度较低及操作不规范等问题，导致XⅢ因子缺乏症检出率低，治疗延迟；且对于筛查阳性的老年患者，多选用尿素溶解纠正实验（患者血浆与正常混合血浆1：1混合），但对于XⅢ因子抗体认识不足或方法学本身局限性导致AHXⅢ患者容易漏诊。

通过查阅国内外相关文献，马思雨等人建立了完整的AHXⅢ诊断流程病以此对3位AHXⅢ患者完成诊断，借鉴此诊断流程能一定程度帮助临床医生和检验人员提高对XⅢ因子缺乏症和AHXⅢ的诊断与检出率（AHXⅢ诊断流程图如图9所示）[1]。

图9AHXⅢ诊断流程图

目前AHXⅢ的公认治疗方案是补充XⅢ因子止血、清除XⅢ因子抗体与治疗原发病[12-13]。AHXⅢ患者需及时补充XⅢ因子，可选择输注重组人FXⅢ或冷沉淀、新鲜冰冻血浆。重组人FXⅢ-A药物重组人FXⅢ的半衰期约为10d，重度遗传性XⅢ因子缺乏症患者终身预防时需每间隔4-6周输注10-20U/kg，而AHXⅢ患者体内XⅢ因子半衰期更短，因此需要更高剂量（最高达150U/kg）或更高频率的FXⅢ替代治疗，但需警惕血栓风险[14]。

XⅢ因子抗体清除可使用强的松龙等糖皮质激素药物、环磷酰胺或利妥昔单抗等免疫抑制剂。AHXⅢ治疗最常用糖皮质激素，但目前为止AHXⅢ仍缺乏最佳治疗策略。推荐使用糖皮质激素联合环磷酰胺或利妥昔单抗作为一线治疗方案，若无效可使用霉酚酸酯、环孢霉素A等作为二线治疗[12]。

2016年，加拿大一项研究统计了55例AHXⅢ患者的治疗情况，其中45%的患者得到完全的抗体清除，27%达到部分治疗效果，16%经历抗体复发导致的再次出血，24%最终死亡，其中7例（12.7%）患者均因严重出血死亡[11]。综上，AHXⅢ是一种难治的慢性出血性疾病，严重可危及生命，AHXⅢ的抗体通常难以清除并仍有复发可能，目前仍缺乏最佳治疗策略。

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案例总结

XⅢ因子缺乏症在常规凝血检查中一般无明显异常，血小板聚集试验结果均正常，因此在一般情况下检验人员容易忽略。临床上可表现为出血症状，无明显临床特异性，临床医生也需与其他出血性疾病进行鉴别诊断。

本例患者为老年男性患者，以不明原因出血就诊，初诊时临床医生开具的相关检查也并未将XⅢ因子纳入检查，所幸检验人员站在检验角度分析和思考，从患者血栓弹力图（TEG）不明原因MA值降低敏锐嗅察这一异常数据背后可能原因，及时为患者加查XⅢ因子并发送建议性报告，积极与临床沟通，顺利帮助临床和患者确定病因，极大缩短患者治疗窗口期。

此次病例的确诊是检验和临床沟通的典型案例，在仪器自动化、流水线化、高科技化的未来，同时也作为一名刚入职一年的新检验人，在我心中检验科人员不应该只是循环反复地标本上机、处理；不应该是只是一次次对不同检测项目报告数据的审核发送。该如何服务好临床，体现自身价值？

通过此次案例学习，从身边老师身上获得很多启示。首先要充分发挥主观能动性，正式工作就不再是在学校课堂，老师会主动传授知识与经验，而对于我们新职工要想获得长足进步，就要求我们充分发挥主观能动性，积极向身边同事、老师学习；

第二要掌握扎实基础理论知识和实验技能，“工欲善其事，必先利其器”对于我们检验人员来说基础理论知识和实验技能就是我们在日常工作中的良兵利器，是我们发现问题、解决问题的基础；

最后要积极搭建与临床沟通的桥梁，记得之前常听说“检验要服务于临床，多从临床角度考虑问题”，一年的工作感悟让我觉得这句话并不正确，我觉得更应为“检验与临床都要服务于患者，多从患者角度考虑问题”。

积极与临床搭建沟通桥梁，其背后更多的就是从患者出发，检验发挥检验优势，临床发挥临床优势，让患者切实解决病患才是作为医务人员最大的成就感和满足感！

07

专家点评

该例考虑为罕见的自身免疫性XⅢ因子缺乏症，由于XⅢ因子缺乏不影响常规凝血指标，极易漏诊。而本例诊断线索为不明原因的血栓弹力图MA参数减低，提示该指标有助XⅢ因子缺乏的筛查。此外，作者还自建方法用于XⅢ因子抑制物的定性判断，由于大部分临床实验室未开展XⅢ因子抗体或抑制物检测，此方法不需要特殊试剂，有助自身免疫性XⅢ因子缺乏症患者的及时诊断、处置，值得推广。

参考文献

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[2]张广森.凝血因子XⅢ：结构、功能、抑制物及临床[C]//.第十一届全国血栓与止血学术会议暨血栓栓塞性疾病（血栓与止血）基础与临床研究进展学习班论文摘要汇编及学习班讲义.2007:48-50.

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